Яд: пределы использования противораковых лекарств

Фармацевтика лежит в основе любого вида лечения. Совокупное название «системная терапия» при раковых заболеваниях включает в себя 3 компонента: химиотерапию, биологически направленную, или таргетную, терапию и гормональную терапию. В различных комбинациях лекарства этих групп могут быть использованы как отдельно, так и совместно с хирургией и лучевой терапией. Когда терапия назначается перед хирургическим вмешательством и лучевой терапией, она называется неоадъювантной, а когда после, то адъювантной терапией.

Врачи в США иногда избегают научных терминов и называют эти лекарства просто «ядами» – ведь нам необходимо, чтобы они убивали раковые клетки. К несчастью, они могут убивать также и здоровые. Анна Дивер Смит в своем замечательном моноспектакле «Оставь меня» произносит следующие слова: «Химиотерапия – это все равно что бить собаку палкой, чтобы избавить ее от блох».

«Яд» – это подходящее слово еще и потому, что первым химиотерапевтическим лекарством, использованным в медицине, был аналог иприта, или горчичного газа. Иприт использовался как химическое оружие во время Первой и Второй мировых войн. Когда обследовали солдат, подвергшихся отравлению ипритом, выяснилось, что их костный мозг и лимфатические узлы были истощены и лишены клеток. Ученые Йельского университета начали изучать потенциальные возможности иприта в лечении рака.

В одном из экспериментов в лимфатическую систему мышей были пересажены опухоли, и выяснилось, что азотистый иприт вызывает их регресс. Исследователи отложили публикацию полученных результатов до 1946 года, когда окончание войны приоткрыло завесу секретности над использованием отравляющих веществ. Как только ученые опубликовали эти данные, азотистый иприт стал широко использоваться для лечения раков лимфоидной ткани.

Но вскоре выяснилось, что регресс лимфом был кратковременным и неполным. Надежда сменилась разочарованием. С тех пор ничего не изменилось: открытие каждого нового препарата на смену восторгу вскоре приносит разочарование, и это повторяется раз за разом.

Хотя первый успех с азотистым ипритом оказался мнимым, он дал надежду, что в конце концов мы сможем найти лекарство от рака. Поиски продолжились. Под давлением неутомимой Мэри Ласкер Конгресс США выделил Национальному институту злокачественных новообразований (NCI) 5 миллионов долларов для организации Национального центра химиотерапии рака, работа которого началась в 1955 году. Его деятельность продолжается и в наши дни, после его переименования в «Программу развития терапии» при NCI. Центр занимается разработкой методик лечения онкологических заболеваний, и исследования в этом направлении по сей день занимают центральное место в его повестке. «Центр химиотерапии, без сомнения, изменил тип противораковых лекарств во всем мире, – сказали Винсент де Вита-младший и Эдвард Чу в своей увлекательной истории химиотерапии, опубликованной в Cancer Research. – Это учреждение положило начало развитию фармацевтической индустрии противоопухолевых лекарств с многомиллиардными оборотами».

Без сомнения, борьба с раком – дело крайне прибыльное. Весь импульс фармацевтических компаний направлен на развитие мощных терапевтических средств, но вовсе не на искоренение рака. Ведь на кону миллиарды долларов.

Если мы изменим свой образ жизни, постараемся устранить из окружающей среды канцерогены и направим усилия на разработку недорогих биодобавок, которые снижают риск заболевания раком, фармацевтические компании почувствуют удар ниже пояса. Профилактика сможет предложить им некоторые статьи дохода – например, в области развития вакцин. Но, по всей вероятности, их прибыли все равно упадут.

* * *

Существуют различные типы химиотерапевтических препаратов. Но все они основаны на принципе уничтожения быстро делящихся клеток.

Химиотерапия проводится посредством внутривенного введения препаратов или комбинации внутривенного капельного введения и приема таблетированных форм. Все зависит от вида лекарственного средства и от природы раковой опухоли. Прием может быть ежедневным, через день, раз в неделю или даже раз в 4–6 недель. Для повышения эффективности химиотерапии и понижения способности раковых клеток к выработке устойчивости онкологи могут назначить прием нескольких лекарств одновременно или использовать последовательно различные типы лечения. Если рак рецидивировал после лечения – другими словами, если терапия «первой линии» перестает быть эффективной, – в запасе всегда есть другие методы. Когда терапия второй и третьей линий оказывается безуспешной, все равно может найтись еще что-то новое, но навряд ли это новое будет действовать более эффективно.

Токсическое воздействие химиотерапии распространяется не только на злокачественные клетки. Каждый препарат имеет свой набор тяжелых, иногда очень странных, побочных эффектов. Некоторые из таких эффектов возникают во время лечения и в ближайший период после окончания лечения. Бывает, что побочные эффекты происходят через 5 и более лет. Наиболее частые – это усталость, потеря аппетита, тошнота, диарея или запоры, выпадение волос. Химиотерапия может вызвать нейропатию (повреждение нервных стволов), ведущую к болям и чувству онемения в кистях и стопах. Другие жалобы включают приступы острых болей, чувство покалывания, словно от иголок, жжение, сухость и воспаления в полости рта, сыпь, которая вызывает непереносимый зуд, мышечные боли. У молодых женщин химиотерапия может ускорить начало менопаузы, сопровождаясь приливами и перепадами настроения.

Всегда имеется высокий риск присоединения инфекции, потому что химиотерапия снижает количество белых кровяных телец – состояние, известное под названием агранулоцитоз. В результате может развиться сепсис, потенциально смертельное заражение крови. Лекарства также снижают количество красных кровяных телец, что ведет к одышке и анемии. Снижение количества тромбоцитов ухудшает свертываемость крови и вызывает длительные кровотечения.

У некоторых пациентов развивается состояние, которое уже окрестили как «химиомозг». Это спутанное сознание, которое включает в себя забывчивость, затруднение концентрации внимания, замедленные психические реакции. Ранее считалось, что это временные симптомы, но ряд исследований показал, что когнитивные нарушения сохраняются и через 5 лет после химиотерапии. Особенно тревожным оказались данные исследования, опубликованные в Journal of Clinical Oncology , в котором сообщается, что эти эффекты могут длиться дольше 5 лет. Исследователи провели серию тестов у женщин, которые лечились в режиме трех химиопрепаратов 20 лет назад и выявили заметное отставание их психической деятельности от контрольной группы.

В отдаленном периоде после лечения могут развиваться и другие побочные эффекты. Они зависят от вида раковой опухоли и типа назначаемых химиопрепаратов. Чем выше доза назначаемых лекарств, чем дольше период их приема, тем выше риск развития осложнений. Согласно данным Американского общества клинической онкологии, осложнения в отдаленном периоде могут возникать в любом органе и поражать любые системы организма, включая сердце, легкие, головной мозг, спинной мозг, кости, суставы, эндокринную и пищеварительную системы. Поражаются даже зубы и глаза.

Например, когда при лечении лейкозов у детей использовался химиопрепарат доксорубицин («Адриамицин»), по достижении взрослого возраста у пациентов отмечалась сердечная недостаточность. При лечении доксорубицином рака мочевого пузыря, молочной железы, рака легкого, желудка или рака яичника у взрослых также наблюдались нарушения деятельности сердечной мышцы после лечения. У 5% больных, получавших относительно невысокую кумулятивную дозу (400 мг/м2) доксорубицина наблюдалась сердечная недостаточность застойного типа, и если доза росла, возрастал и риск побочных эффектов. У четверти всех пациентов, принимавших доксорубицин в дозе 550 мг/м2, возникла сердечная недостаточность.

Фолфиронокс, четырехкомпонентный химиотерапевтический препарат для лечения метастазов рака поджелудочной железы, может продлить жизнь человека на четыре месяца. Это не намного больше, чем дает другой, наиболее часто используемый монокомпонентный препарат гемцитабин. У фолфиронокса грозные побочные эффекты, включая нейропатию, желудочно-кишечные расстройства, тяжелый агранулоцитоз, который, в свою очередь, повышает риск возникновения инфекционных осложнений, включая септические состояния. Это значительно снижает качество жизни выигранных четырех месяцев.

Вторичные раки – это опухоли другого типа, отличного от диагностированного вначале. И к возникновению таких заболеваний предрасполагает химиотерапия. Наиболее частый тип рака, возникшего после лечения химиопрепаратами, это лейкозы (лейкемии). Обычно у пациента развивается миелодиспластический синдром, т. е. поражается костный мозг, что в дальнейшем может привести к острому миелогенному лейкозу. Чаще всего лейкемию вызывают химиопрепараты класса алкилирующих агентов, таких как цисплатин и ингибиторы топоизомеразы II.

Вторичные раки вызывают даже лекарства, используемые в лечении побочных эффектов химиотерапии. Например, некоторым пациентам для поднятия уровня белых кровяных телец, назначают инъекции фактора, стимулирующего колонию гранулоцитов (G-CSF), – вещества, которое содержится в крови здорового человека. Исследователи доказали, что этот препарат удваивает риск возникновения или миелодиспластического синдрома, или острого миелогенного лейкоза.

...

Биологически направленная, или таргетная, терапия – одно из последних достижений химиотерапии. Ее принцип заключается в воздействии на специфические молекулы опухолевых клеток. Биологически направленная терапия появилась благодаря специальной федеральной программе «Вирус – рак», которая была запущена в 1964 году для выявления вирусов, сопутствующих раку. Когда исследования в этой области зашли в тупик, она была преобразована в программу по молекулярной биологии, потому что этот раздел биологии чрезвычайно важен для идентификации онкогенов и их супрессоров, а также обнаружения путей передачи сигналов на клеточном уровне. Программа содействовала развитию новых видов таргетной терапии и помогала в продвижении технологий для упорядочивания сведений о геноме человека.

Как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими лекарствами, таргетная терапия борется с раковыми клетками различными путями. Иногда путем блокирования сигнала, который запускает процесс деления раковой клетки, иногда активируя иммунную систему для разрушения злокачественных клеток. Также используются механизмы, с помощью которых в раковые клетки направляются токсические вещества, которые запускают процесс апоптоза (запрограммированной смерти клетки).

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов уже одобрило часть методик таргетной терапии, многие другие сейчас проходят клинические испытания. Технологии воздействия на молекулярные цели дают надежду на более эффективное уничтожение раковых клеток без лишнего вреда для здоровых. Это многообещающее направление, но стоимость большинства таких лекарств непозволительно высока, они вызывают тяжелые побочные эффекты и на данный момент продлевают жизнь лишь на несколько недель или месяцев больше, чем стандартные схемы лечения.

Лекарства и вещества, используемые в таргетной терапии, нарушают процесс роста и деления раковых клеток и также индуцируют процессы, от которых эти клетки гибнут. К биологически направленной терапии относятся и моноклональные (происходящие из одной клетки) антитела, которые связываются с раковыми клетками и блокируют их. Беглый обзор четырех моноклональных антител поможет нам увидеть ограниченность этого метода.

Одно из самых известных – трастозумаб («Герцептин»), который, как считают, препятствует передаче сигнала, вызывающего рост раковой клетки. Объединенный с другими противораковыми лекарствами, он используется для лечения HER-2 позитивного рака молочной железы, а также метастазирующего рака желудка. Герцептин может провоцировать развитие септических осложнений, диареи, снижает количество белых кровяных телец, что вызывает лихорадку. Лекарство также повышает риск серьезных сердечно-легочных осложнений.

Бевакизумаб («Авастин») вызвал необычайные ожидания, когда появился на рынке лекарственных средств, но незначительный терапевтический эффект и вызывающие тревогу побочные эффекты охладили надежды. Лекарство может спровоцировать высокое артериальное давление, прободные язвы желудка и кишок, удушье, сердечные приступы и кровотечения, которые могут стать фатальными. Когда он используется совместно с другими противораковыми препаратами, то риск осложнений, приводящих к смерти, становится еще выше.

Имеется еще ипилимумаб («Йервой»), назначается для лечения метастазирующей меланомы. Его производителей обязали сопроводить препарат следующей аннотацией: «Вызывает серьезные побочные эффекты в различных органах, которые могут привести к смерти. Эти эффекты могут включать воспаление кишечника (колит), который может вызвать разрывы или перфорации в стенке кишки; воспаление печени (гепатит), что может привести к печеночной недостаточности, воспаление кожи, которое приводит к тяжелым кожным реакциям (токсический эпидермальный некролиз); воспаление нервов, следствием чего является парализация; воспаление гормонпродуцирующих желез (особенно гипофиза, надпочечников, щитовидной железы), что может нарушить функцию этих желез, и воспаление глаз».

Еще один препарат из этого ряда – иматиниб мезилат («Гливек»). Этот препарат блокирует продукцию патологических белков, которые играют роль в развитии определенных видов рака. Его побочные эффекты варьируются от легко устранимых (диарея, расстройство пищеварения) до угрожающих жизни: одышка, отеки конечностей, учащение сердцебиения, аритмии, обморочные состояния, кашель с кровянистой мокротой, желтуха. Надо признать, что, в отличие от других препаратов моноклональных антител, иматиниб действительно трансформирует один из раков (хронический миелолейкоз) в заболевание, которое поддается успешному лечению. Но хронический миелолейкоз – это скорее исключение из правил, потому что эта болезнь, в отличие от остальных онкологических заболеваний, имеет в своей основе всего одну молекулярную патологию.

Тем не менее иматиниб можно считать успешным препаратом. Но подобных препаратов требуется гораздо больше.

* * *

В заключение сделаем обзор гормональной терапии, которая применяется в лечении гормонозависимых раков молочной железы, матки и предстательной железы. Принцип действия этой группы лекарств состоит в блокировании гормонов, которые стимулируют рост раковых клеток. Биологической целью этих лекарств являются женский половой гормон эстроген и мужской половой гормон андроген.

Существует класс препаратов, известных под названием селективных модификаторов рецепторов эстрогена. В одних тканях они действуют как антагонисты эстрогена, а в других, наоборот, как эстрогены. Антиэстрогенное действие этих лекарств препятствует стимуляции раковых клеток в тканях молочных желез. Но в то же время эстрогенные свойства тех же самых лекарств повышают риск рака матки и возможность образования крупных тромбов.

В 1999 году исследователи, работающие под эгидой Национального хирургического адъювантного проекта по опухолям молочной железы и кишечника (руководство над которым осуществляет Национальный институт злокачественных новообразований, финансирующий клинические испытания последние 50 лет), запустили программу по изучению тамоксифена и ралоксифена. Это один из самых крупных исследовательских проектов, призванных найти пути предотвращения инвазивного рака молочной железы. В нем оценивались свойства двух селективных модификаторов рецепторов эстрогена – тамоксифена («Новалдекса») и ралоксифена («Эвиста»). Почти 20 000 женщин в постменопаузе, т. е. входящих в группу риска возникновения рака молочной железы, из 500 различных мест США и Канады, стали участниками клинических испытаний, призванных сравнить безопасность и эффективность двух этих лекарств. В 2006 году были опубликованы первые результаты, показавшие, что оба лекарства снижают риск возникновения рака на 50% и что у ралоксифена имеется меньший риск тромбообразования и развития вторичного рака матки.

Несмотря на грозные побочные эффекты (риск рака матки и образования тромбов), онкологи находились в понятном воодушевлении, получив доказательства эффективности профилактического лекарства в отношении рака молочной железы. Это именно тот важный шаг в нужном направлении, подтверждающий наши доводы, что фармацевтическая промышленность должна сыграть свою роль в создании новой реальности мира без рака. Это не волшебные таблетки, но тем не менее баланс «риск–польза» удовлетворителен, и рабочая группа профилактической службы США рекомендовала широкое использование тамоксифена и ралоксифена для предотвращения рака молочной железы у женщин, находящихся в группе риска и в постменопаузе.

Из новых лекарств группы гормональной терапии отметим ингибиторы ароматазы. Ароматаза – это фермент, способствующий превращению некоторых гормонов в эстроген. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) одобрило использование следующих препаратов, ингибирующих ароматазу: анастрозол («Аримидекс»), экземестан («Аромазин») или летрозол («Фемара»). Экземестан используется для лечения запущенных раков молочной железы и для предотвращения рецидивов рака в постменопаузе у женщин, которые уже прошли курс лечения тамоксифеном. Экземестан в настоящее время исследуется на наличие возможных профилактических свойств в отношении рака молочной железы. Хотя ингибиторы ароматазы не вызывают рисков возникновения рака матки, а вероятность образования тромбов меньше, чем у тамоксифена, некоторые исследования выявили, что чем дольше женщина употребляет экземестан, тем у нее выше риск возникновения сердечных заболеваний и остеопороза.

Андрогены также стимулируют рост опухолей, поэтому для лечения рака предстательной железы у мужчин имеется большое количество лекарств, подавляющих синтез андрогенов. Эти лекарства применяют в качестве стандартного средства при опухолях предстательной железы, которые уже распространились за пределы органа, либо рецидивировали после операции или сеансов лучевой терапии. Побочные эффекты этих лекарств составляют внушительный арсенал: нарушение половой функции, остеопороз, приливы, диарею, рвоту, зуд. Новые исследования добавили еще больше тревожных открытий: разрушая андрогенозависимые раковые клетки, эти лекарства могут открыть дорогу для возникновения целого букета нейроэндокринных опухолей.